— 预计欧洲联盟委员会将在大约60天内作出相关决策 —
马萨诸塞州牛顿和意大利佛罗伦萨2022年5月23日 /美通社/ — 开拓新型癌症疗法的商业阶段制药公司Karyopharm Therapeutics Inc.（纳斯达克股票代码：KPTI）和领先的国际私营制药公司美纳里尼集团（Menarini Group，简称为"美纳里尼"）今日共同宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）通过了一项积极意见，建议批准同类首创的口服核输出蛋白1（XPO1）抑制剂NEXPOVIO®（塞利尼索）联合每周使用一次硼替佐米（Velcade®）和低剂量地塞米松（SVd）用于治疗既往接受过一线至三线治疗的多发性骨髓瘤成年患者。
CHMP的积极意见是一项关于营销授权的科学建议，也是欧盟委员会（EC）就Karyopharm的NEXPOVIO申请作出相关决策的最终步骤之一。预计欧盟委员会将在CHMP提出建议后大约60天内作出相关决策。2021年12月，Karyopharm和美纳里尼集团签订了一项在欧洲实现NEXPOVIO®（塞利尼索）商业化的独家许可协议。
Karyopharm总裁兼首席执行官Richard Paulson表示："尽管治疗方面取得了进展，但多发性骨髓瘤仍然是一种难以治愈的不治之症。今天，CHMP提出的积极意见使我们朝着向全球患者提供NEXPOVIO的目标迈进了一步，这些患者或将从NEXPOVIO的全新作用机制中受益。鉴于美纳里尼的商业化专业知识及其在欧洲展现的强大往绩和业务范围，我们很高兴能够在这项工作中与之成为合作伙伴。"
美纳里尼首席执行官Elcin Barker Ergun表示："我们对于CHMP提出的有利于NEXPOVIO的建议感到非常高兴，这对于需要新型创新治疗方案的多发性骨髓瘤患者具有重要影响。在获得欧盟委员会的营销授权之前，我们将与相关当局密切合作，确保向欧洲众多患者提供这种重要的治疗方法。"
Karyopharm的申请得到了来自3期波士顿研究数据的支持，该研究评估了针对复发性或难治性多发性骨髓瘤患者的SVd三联治疗方案，并于2020年11月在《柳叶刀》（The Lancet）（Grosicki, et al.）上发表。在CHMP提出相关意见之前，美国食品药品监督管理局于2020年12月批准将XPOVIO®（塞利尼索）用于SVd联合疗法，治疗至少接受过一种既往疗法的多发性骨髓瘤患者。
关于关键性3期波士顿研究
该3期波士（硼替佐米、塞利尼索和地塞米松）研究是一项多中心随机研究（NCT03110562），对402名既往接受过一线至三线治疗的复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者进行评估。这项研究旨在将每周一次的SVd疗法与每周两次的硼替佐米和低剂量地塞米松疗法（Vd）在有效性、安全性和某些健康相关生活质量参数方面进行比较。这项研究的主要终点是无进展生存期（PFS），关键次要终点包括总缓解率（ORR）和周围神经病变发生率等。此外，这项波士顿研究还允许Vd对照组中的患者在独立审查委员会（IRC）核实客观（定量）疾病进展后，与SVd组进行交叉。该波士顿研究在全球150多个临床研究中心进行。
尽管与针对既往治疗骨髓瘤的其他Velcade®研究相比，该研究中高风险细胞遗传学患者的比例较高（约50%），但SVd组的中位无进展生存期为13.93个月，而Vd组则为9.46个月，说明中位无进展生存期（风险比（HR）=0.70；P=0.0075）增加了4.47个月（47%）。与Vd组相比，SVd组也显示出大幅增加的总缓解率（76.4%与62.3%，p=0.0012）。与Vd组相比，SVd组中既往只接受过一线治疗的患者同样出现更高的总缓解率（80.8%与65.7%，p=0.0082）。重要的是，与Vd疗法相比，SVd疗法在多个重要亚组中表现出一致的无进展生存期益处和更高的总缓解率。
此外，与Vd疗法相比，SVd疗法在以下结果中表现更好：
- SVd疗法的深度缓解率显著提高，与Vd疗法相比被定义为非常好的部分缓解率（44.6%与32.4%），同时中位缓解持续时间更长（20.3个月与12.9个月）。此外，SVd组中有16.9%的患者达到了完全缓解或严格完全缓解，而在接受Vd疗法的患者中，这一比例则为10.6%。 所有缓解都得到了独立审查委员会确认。
- 截至2021年2月15日（截止日期）的数据显示，SVd组报告的死亡数字降低（68与80），显示出SVd疗法提高总生存期（OS）的趋势。SVd组的中位总生存期为36.7个月，而Vd组则为32.8个月。
- 与Vd组相比，SVd组的周围神经病变（PN）发生率显著降低（32.3%与47.1%；P=0.0010）。此外，与Vd组相比，SVd组中≥2级的周围神经病变发生率也显著降低（21.0%与34.3%，P=0.0013）。
最常见的不良事件（AE；≥20%）是血细胞减少以及胃肠道和体质性症状，这与曾在其他塞利尼索研究中报告的事件一致。大多数不良事件都可以通过剂量修饰和/或标准支持性护理得到控制。最常见的非血液学不良事件包括疲劳（59%）、恶心（50%）、食欲下降（35%）、腹泻（32%）、周围神经病变（32%）、上呼吸道感染（29%）、体重下降（26%）、白内障（22%）和呕吐（21%），且大多数为1级和2级事件。最常见的3级和4级不良事件（≥10%）包括血小板减少症、淋巴细胞减少症、低磷酸盐血症、贫血症、低钠血症和嗜中性白血球减少症。
关于欧洲多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤是一种无法治愈的癌症，发病率较高，也是第二种最常见的血液系统恶性肿瘤。根据世界卫生组织的数据，2020年，欧洲出现大约5.1万例多发性骨髓瘤新病例，并有3.2万人死于此病1。虽然在过去20年中对多发性骨髓瘤的治疗得到了改善，总生存期也大幅提高，但这种疾病仍然无法治愈，几乎所有患者最终都会复发，并进展为对所有获批的抗骨髓瘤疗法产生抵抗性的难治性疾病。因此，该疾病仍然高度需要各种新疗法，特别是那些具有全新作用机制的疗法。
关于NEXPOVIO®（塞利尼索）
NEXPOVIO在美国以XPOVIO名称销售，是同类首创的口服核输出蛋白1（XPO1）抑制剂。NEXPOVIO可通过选择性地结合和抑制核输出蛋白"exportin 1"（XPO1，也称为CRM1）来发挥作用。NEXPOVIO可阻断肿瘤抑制蛋白、生长调节蛋白和抗炎蛋白的核输出，让这些蛋白在细胞核中积累，并增强其在细胞中的抗癌活性。这些蛋白质的强制核保留可以抑制大量的致癌途径，这些途径如果不加以抑制，将会使DNA严重受损的癌细胞继续无限制地生长和分裂。NEXPOVIO（塞利尼索）已获得欧盟委员会的有条件营销授权，联合地塞米松治疗相关多发性骨髓瘤的成人患者，即至少接受过四种既往疗法，及其疾病对至少采用两种蛋白酶体抑制剂、两种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体是难以治愈的，并在最后一次治疗中显示疾病出现发展的患者。
欧盟成员国及冰岛、列支敦士登、挪威和北爱兰境内的NEXPOVIO治疗适应症 NEXPOVIO在英国也获得了有条件营销授权。
NEXPOVIO显示，可联合地塞米松治疗相关多发性骨髓瘤的成人患者，即至少接受过四种既往疗法，及其疾病对至少采用两种蛋白酶体抑制剂、两种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体是难以治愈的，并在最后一次治疗中显示疾病出现发展的患者。
重要安全信息
禁忌症：对塞利尼索过敏。
特别使用提醒和预防措施：
推荐的伴随治疗
应建议患者在整个治疗过程中保持足够的液体和热量摄入。有脱水风险的患者应考虑静脉补液。
在使用NEXPOVIO之前和治疗期间，应提供5-HT3拮抗剂和/或其他抗恶心药物的预防性伴随治疗。
血液学：
患者应根据基线、治疗期间和临床表现对其全血细胞计数（CBC）进行评估。在治疗的头两个月需要更频繁地进行监测。
血小板减少症：
在接受塞利尼索治疗的成年患者中，经常出现血小板减少事件（血小板减少和血小板计数下降），这种情况可能很严重（3/4级）。应根据出血体征和症状对患者进行监测并及时进行评估。
嗜中性白血球减少症：
使用塞利尼索报告了重症嗜中性白血球减少症（3/4级）。
应根据感染体征对嗜中性白血球减少症患者进行监测并及时进行评估。
胃肠道毒性：
恶心、呕吐、腹泻，有时可能会很严重，可能需要使用止吐和抗腹泻药物。
体重减轻和厌食症：
患者应根据基线、治疗期间和临床表现对自身体重、营养状况和体积进行检查。在治疗的头两个月需要更频繁地进行监测。
神志不清和头晕：
应指导患者避免出现头晕或神志不清的情况，在没有充分医疗建议的情况下，不要服用可能导致头晕或神志不清的其他药物。应建议患者在症状消失之前不要驾驶或操作重型机器。
低钠血症：
患者应根据基线、治疗期间和临床表现检查自身的钠水平。在治疗的头两个月需要更频繁地进行监测。
肿瘤溶解综合征（TLS）：
在接受塞利尼索治疗的患者中，已出现TLS的相关报告。TLS高风险患者应受到密切监测。根据医疗机构的指南及时治疗TLS。
生育、怀孕和哺乳
有生育潜能的女性/男性和女性的避孕：
应建议有生育潜能的女性和有生殖潜能的男性成年患者在使用塞利尼索治疗期间以及最后一次使用塞利尼索后至少1周内采取有效的避孕措施或禁欲。
怀孕：
目前尚无关于孕妇使用塞利尼索的数据。 不推荐怀孕和没有使用避孕措施的生育潜能女性使用塞利尼索。
母乳喂养：
目前尚不清楚塞利尼索或其代谢物是否会分泌到母乳中。不排除可能给母乳喂养儿童带来风险。在使用塞利尼索治疗期间和最后一次给药后一周内，不应进行母乳喂养。
不良影响
安全简介摘要
塞利尼索与地塞米松联合使用的最常见不良反应（≥30%）包括恶心、血小板减少症、疲劳、贫血、食欲下降、体重下降、腹泻、呕吐、低钠血症、嗜中性白血球减少症和白细胞减少症。
已报告的最常见严重不良反应（≥3%）包括肺炎、败血症、血小板减少症、急性肾损伤和贫血。
部分不良反应的描述
感染：感染是最常见的非血液毒性。上呼吸道感染和肺炎是最常见的感染类型，其中25%的感染报告属严重型，3%接受治疗的成年患者出现致命感染。
老年人
75岁及以上患者因不良反应停药发生率较高，严重不良反应发生率较高，致死性不良反应发生率较高。
报告可疑不良反应
药品批准后报告可疑不良反应非常重要。这可持续监测药物的疗效/风险平衡。要求医疗专业人员通过附录五所列的国家报告系统报告任何可疑的不良反应。
请参阅NEXPOVIO产品特性和欧洲公共评估报告摘要，网址为：https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1537.htm
关于Karyopharm Therapeutics
Karyopharm Therapeutics Inc.（纳斯达克股票代码：KPTI）是一家开拓新型癌症疗法的商业阶段制药公司。自成立以来，Karyopharm一直是口服选择性核输出抑制剂（SINE）化合物技术领域的行业领先企业，该技术的开发旨在解决肿瘤形成机制的一个基本问题：核输出蛋白失调。Karyopharm领先的SINE化合物和同类首创的口服核输出蛋白1（XPO1）抑制剂 XPOVIO®（塞利尼索）在美国获得批准，并针对三种肿瘤适应症进行销售。同时，还在欧洲和英国（使用NEXPOVIO®商标）以及中国和新加坡等越来越多的美国境外区域和国家获得监管批准。Karyopharm的重点产品管线针对多种未得到满足的高需求癌症适应症，包括子宫内膜癌、骨髓增生异常综合征和骨髓纤维化。如需了解我们员工、科学和产品管线的更多信息，请访问www.karyopharm.com，并可通过Twitter@Karyopharm和LinkedIn关注我们。
关于美纳里尼集团
美纳里尼集团（Menarini Group）是一家领先的国际制药和诊断公司，拥有1.7万多名员工，营业额超过40亿美元。美纳里尼专注于肿瘤学、心脏病学、肺病学、胃肠病学、传染病学、糖尿病学、炎症和镇痛学等需求高度未得到满足的治疗领域。美纳里尼拥有18处生产基地和9所研发中心，产品遍布全球140个国家和地区。
美纳里尼致力于开发针对肿瘤和血液疾病的治疗方法。美纳里尼积极开发针对急性髓细胞性白血病（AML）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）和骨髓纤维化等多种血液恶性肿瘤的Elzonris（在美国和欧洲以BPDCN销售），以及用于肿瘤学的Elacestrant和Felezenexor。此外，美国食品药品监督管理局最近授予MEN1703一项急性髓细胞性白血病孤儿药认定资格。如需了解更多信息，请访问www.menarini.com。
前瞻性陈述
本新闻稿包含1995年《私人证券诉讼改革法案》所定义的前瞻性陈述。此类前瞻性陈述包括关于NEXPOVIO在欧盟[欧洲]可能获得批准和实现商业化的陈述；塞利尼索治疗多发性骨髓瘤患者的能力；以及与未来临床开发和塞利尼索潜在监管文件提交相关的预期。 此类陈述受到许多重要因素、风险和不确定性的影响，其中许多因素超出了Karyopharm的控制范围，可能导致实际情况或结果与Karyopharm当前的预期存在重大差异。例如，无法保证Karyopharm能够成功地对XPOVIO实现商业化，无法保证包括塞利尼索和Eltanexor在内的Karyopharm候选药物能否成功地完成必要的临床开发阶段，也无法保证Karyopharm候选药物的开发能否继续下去。此外，还无法保证Karyopharm候选药物产品组合在开发或商业化方面的任何积极发展能否推动股价上涨。因此，管理层的期望和本新闻稿中的任何前瞻性陈述也可能受到与其他一些因素相关的风险和不确定性的影响，其中包括以下因素：新冠疫情可能中断Karyopharm的业务，带来比目前预期更严重的风险，包括对XPOVIO的销售产生负面影响、中断或推迟研发工作、影响为塞利尼索或其他候选药物开发和商业化采购足够供应品的能力、推迟进行中或计划中的临床试验、妨碍执行业务计划、计划中的监管里程碑和时间表，或为患者造成不便；XPOVIO在商业市场中的采用、XPOVIO或任何获得监管批准的Karyopharm候选药物实施商业化所涉及的时间和成本；取得和保持XPOVIOT监管批准或任何获得监管批准的Karyopharm候选药物的能力；Karyopharm临床试验和临床前研究的结果，包括对现有数据的后续分析以及从正在进行的和未来的研究中接收到的新数据；美国食品药品监督管理局及其他监管当局、临床试验中心和出版物审查机构的研究审查委员会所作决策的内容和时间安排，包括需要进行更多的临床研究；Karyopharm或其利益相关第三方合作者或继承人充分履行适用协议项下各自义务的能力以及此类协议未来可能涉及的财务问题；Karyopharm在其临床试验中招募患者的能力；计划外的现金需求和支出；Karyopharm的竞争对手针对Karyopharm目前正在进行商业化或开发中的各种产品或候选产品实施的开发或监管批准；以及Karyopharm为其任何产品或候选产品获得、保持和执行专利及其他知识产权保护的能力。这些风险和其他风险已在Karyopharm于2022年3月31日向证券交易委员会（SEC）提交的、截至2022年5月5日的10-Q季度报告的"风险因素"部分列出，并将在Karyopharm未来向SEC提交的其他文件中说明。本新闻稿中包含的任何前瞻性陈述仅代表本文发布之日的情况，除法律要求外，Karyopharm明确声明不承担更新任何前瞻性陈述的义务，无论是因新信息、未来事件或其他原因所致。
参考文献
1世界卫生组织，2020年。https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/35-Multiple-myeloma-fact-sheet.pdf
